近日，苏州星奥拓维生物技术有限公司在遗传性耳聋基因治疗领域接连取得重大突破，两项核心管线OTOF与GJB2的研究成果分别在全球顶级医学期刊《Nature Medicine》与基因治疗领域权威期刊《Molecular Therapy》上发表。这标志着其在推动创新疗法从实验室走向患者的征途上，迈出了坚实而关键的步伐，为全球数十万受遗传性耳聋困扰的患者及家庭带来了希望和曙光。
OTOF基因疗法登顶《Nature Medicine》
1.5-24岁患者听力显著改善，首次锁定5-8岁黄金治疗窗口期
2025年07月02日，东南大学生命健康高等研究院执行院长、星奥拓维首席科学家柴人杰教授，联合多家单位在国际顶级医学期刊《Nature Medicine》发表题为《AAV gene therapy for autosomal recessive deafness9:a single-arm trial》的研究论文，报道了AAV基因疗法在1.5至23.9岁跨年龄段DFNB9患者群体展现出良好的长期安全性与有效性，并揭示5-8岁可能为最佳干预窗口期，这一发现具有重要临床指导价值。
OTOF基因突变是导致常染色体隐性遗传性耳聋9型(DFNB9)的核心病因，患者因内耳毛细胞突触囊泡功能缺陷而丧失听力。人工耳蜗是重度DFNB9患者的主要治疗方法，虽能部分恢复听觉，但存在音质失真、噪声环境识别困难等局限。OTOF基因疗法则直击疾病根源——通过腺相关病毒(AAV)载体将功能性OTOF基因精准递送至耳蜗内毛细胞，修复突触传递功能。前期，柴人杰教授团队在非人灵长类动物及低龄儿童试验中已证实其安全性及有效性，受试者最佳可获得接近正常的听力(Adv Sci2023,2024；Lancet2024)。然而，关键科学问题仍未解决：该疗法是否适用于大龄患者？是否存在最佳治疗年龄窗口？
为解答这些问题，柴人杰教授团队进一步在国内实施了多中心临床试验，包括山东省第二人民医院(山东省耳鼻喉医院)、南京大学医学院附属鼓楼医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、第四军医大学西京医院、宁波市第二医院，首次纳入青少年及成人受试者，共招募10名1.5-23.9岁OTOF相关耳聋患者。研究持续12个月，通过耳部检查和血液检测密切监测安全性，同时采用客观测试(Click和短纯音ABR、ASSR)及行为评估(纯音测听PTA)衡量听力改善情况。在12个月随访期内，10名患者共报告162例I/II级不良事件，未发生III级及以上不良反应，有力证实该基因疗法的安全性。所有受试者平均纯音听阈从术前106dB显著降低至52dB(正常谈话水平)，其中62%的听力阈值改善出现在治疗首月；术后6个月内，部分儿童受试者实现了正常的听觉功能(<20dB)，青少年和成年患者在的平均纯音听阈分别改善了46dB和36dB。其中的两名受试者实现接近正常的言语感知能力。以上表明，虽然听觉通路可塑性随年龄增长递减，但基因治疗在青少年及成人群体仍具显著疗效。此外，研究发现听觉脑干反应在治疗4个月后可作为行为听力的有效预测客观指标，表明突触修复已经完成。该研究的另一个重要发现是：5至8岁儿童获益最为显著。相较于1-5岁的幼儿、青少年和成人，这一年龄段的患者在多个听力学指标中表现更好的听力改善。这一有违直觉的临床发现令人意外——理论上，早期保留的内耳完整性和功能应预示更佳治疗反应，但这些发现表明，大脑处理新恢复声音的能力可能随年龄而异，其原因尚待探究。
总的来说，这项研究的重要发现不仅扩展了DFNB9基因治疗的治疗窗口，而且还指出了治疗的最佳年龄范围，可用于指导临床干预时间和策略制定。
GJB2基因疗法登顶《Molecular Therapy》
特异性启动子消除耳毒性，动物模型验证全频听力恢复
Gjb2基因编码缝隙连接蛋白26(Cx26)，是非综合征型听力损失(Non-syndromic hearing loss，NSHL)中最常见的致病基因，在常染色体隐性遗传的耳聋患者中，约有50%的患者为Gjb2基因突变引起，Gjb2基因的不同突变可导致常染色体隐性1型耳聋(DFNB1)，目前临床上缺乏有效的根治方法。腺相关病毒(Adeno-associated virus，AAV)介导的基因治疗在恢复因OTOF基因突变引起的遗传性耳聋患者听力中展现了优秀的安全性和有效性。因此，亟需开发靶向Gjb2的基因疗法。然而，受限于无高效且特异靶向Gjb2表达细胞的AAV载体，Gjb2的基因疗法研究进展缓慢。
2025年3月22日，东南大学高研院执行院长、星奥拓维首席科学家柴人杰教授联合多家单位在Molecular Therapy上在线发表题为“Combined AAV-mediated specific Gjb2expression restores hearing in DFNB1mouse models”的研究论文。研究人员利用联合AAV系统首次实现DFNB1耳聋小鼠模型全频听力恢复，并且该治疗载体可以有效且安全转导巴马猪和食蟹猴耳蜗，为临床治疗提供了坚实的理论依据。
在该研究中，研究人员通过联合使用AAV-ie和AAV1两种衣壳，以及细胞特异性启动子SCpro递送外源Gjb2基因到DFNB1小鼠模型的耳蜗中，在全频段恢复了小鼠听力。Gjb2在耳蜗中广泛表达于多种支持细胞、外侧壁等。研究人员根据Gjb2的表达定位，明确联合AAV-ie和AAV1可以介导Gjb2的高效表达。然而，这两种AAV介导Gjb2在毛细胞中的异位表达会引起耳毒性，导致毛细胞损伤和听力阈值升高，为解决这一问题，研究人员开发了靶向Gjb2表达细胞的特异性启动子SCpro(专利申请号：202310650073.4)，既实现了外源Gjb2在小鼠耳蜗中安全、特异地表达于内源性Gjb2阳性细胞中，同时有效避免了Gjb2在毛细胞中的异位表达，从而消除了耳毒性风险。联合AAV1、AAV-ie和特异启动子SCpro驱动外源Gjb2在两种类型的DFNB1小鼠模型中(包括先天性重度耳聋和渐进性耳聋模型)的重新表达显著恢复了耳蜗内电位，成功挽救了两种DFNB1小鼠模型的部分听力。表型上，Gjb2重新表达可减轻DFNB1小鼠耳蜗毛细胞及静纤毛的损伤水平。更为重要的是，联合AAV系统可以有效转导巴马猪耳蜗中内源性Gjb2阳性细胞，且在健康食蟹猴中的内耳局部药物注射表现出良好的听力和全身安全性，提示了其巨大的临床应用潜力。
综上，该研究首次在DFNB1小鼠模型中，利用AAV介导的基因治疗实现小鼠全频受损听力恢复，为Gjb2基因治疗药物设计提供了新思路。也为GJB2管线顺利进入正式的人体临床试验阶段提供了强有力的科学依据，是管线向前推进的重要基石。
从OTOF到GJB2，实现了基因治疗从“罕见”到“常见”遗传系耳聋的新突破，为临床治疗提供了坚实的理论依据。此次两项研究成果同期闪耀国际顶级学术舞台，意义非凡，有力证明了星奥拓维在遗传性耳聋基因治疗领域的深厚科研积累、强大的技术创新能力以及高效的研发执行力。双重的科研捷报，是星奥拓维践行“还失聪者一个有声的世界”这一企业使命的生动体现。
两条管线的顺利推进，离不开复健资本新药基金在创新医药领域的战略投资与资源赋能。新生儿遗传性耳聋是全球瞩目的人口红利焦点，具备强烈的ESG属性，公司正积极推进全球注册临床开展，期待产品早日普及化，并惠及全球患者。
关于星奥拓维
2022年复星医药（600196）与东南大学柴人杰教授合作，通过旗下的复健资本新药创新基金，合作创立苏州星奥拓维生物技术有限公司。自创立之初，星奥拓维便聚焦于耳科、听神经以及神经退行性领域，以耳聋(听力损失)基因治疗作为战略突破口，逐步向再生医疗和药械联用拓展，矢志成为该新兴领域的全球领航舰。技术沉淀和创新上，星奥拓维深度耕耘内耳毛细胞和听神经元的再生、保护和调控机制研究，长期坚定不移地推动临床转化实践，并在基础科研和真实世界层面同步积累了丰富的真知灼见。基于双AAV平台，星奥拓维布局内耳和听神经领域的全要素专利，包括但不限于AAV新颖血清型、内耳特异调控元件、双载体系统性递送等关键组合专利，构建坚实的技术和商业壁垒。
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